Die Briefe dieses Bandes stammen aus den letzten viereinhalb Lebensjahren Reuchlins und sind geprägt vom Krieg in Württemberg (1519) und von Reuchlins Lehrtätigkeit als Professor für Griechisch und Hebräisch in Ingolstadt (1520) und Tübingen (1521/1522). Reuchlin schließt sich Luthers Reformation, in deren Sog sein Prozess gegen die Kölner 1520 in Rom mit einer Niederlage endet, nicht an. Dies führt zum Bruch mit vielen alten Weggefährten, darunter Ulrich von Hutten und Philipp Melanchthon.